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Nota 32
Interferoni
-0 Interferone alfa 2a
ricombinante
-1 Interferone alfa 2b
ricombinante
-2 Interferoni alfa-2a e alfa-2b
peghilati
-3 Interferone n-1
linfoblastoide
-4 Interferone alfa naturale alfa-n3
(leucocitario)
-5 Iinterferone alfacon-1
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La prescrizione a carico del SSN,
su diagnosi e piano terapeutico di centri
specializzati, Universitari o delle
Aziende Sanitarie, individuati dalle
Regioni e dalle Province autonome di
Trento e Bolzano, è limitata alle
seguenti condizioni:
- epatite cronica B
HBV-DNA-positiva, con ipertransaminasemia;
epatite cronica B-Delta (monoterapia);
- in combinazione con
ribavirina o in monoterapia se esistono
controindicazioni alla ribavirina: epatite
cronica C, con ipertransaminasemia, in
pazienti mai trattati in precedenza con
interferoni o trattati con risposta
posttrattamento e successiva recidiva;
- in monoterapia nel
trattamento dell'epatite acuta da HCV;
- leucemia a cellule
capellute, leucemia mieloide cronica,
sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS o ad
altre condizioni cliniche di
immunodepressione, linfoma nonHodgkin
follicolare, melanoma maligno;
- carcinoma renale
avanzato, linfoma cutaneo a cellule T;
******
- epatite cronica B
HBV-DNA-positiva, con
ipertransaminasemia; epatite cronica
B-Delta (monoterapia);
- in combinazione
con ribavirina o in monoterapia se
esistono controindicazioni alla
ribavirina: epatite cronica C, con
ipertransaminasemia, in pazienti mai
trattati in precedenza con interferoni
o trattati con risposta
posttrattamento e successiva recidiva;
- in monoterapia
nel trattamento dell'epatite acuta da
HCV;
- leucemia a
cellule capellute, leucemia mieloide
cronica, sarcoma di Kaposi correlato
all'AIDS o ad altre condizioni
cliniche di immunodepressione, linfoma
nonHodgkin follicolare, melanoma
maligno;
- mieloma multiplo,
tumore carcinoide;
******
- in combinazione
con ribavirina o in monoterapia se
esistono controindicazioni alla
ribavirina: epatite cronica C, con
ipertransaminasemia in pazienti mai
trattati in precedenza con interferone
o trattati con risposta solo
temporanea e successiva recidiva;
- in combinazione
con ribavirina in pazienti senza
risposta sostenuta a monoterapia con
Interferone con malattia avanzata
(presenza di ponti porto-centrali alla
biopsia epatica e/o diagnosi clinica
di cirrosi epatica) o infezione da
genotipo HCV 2 o 3;
******
- epatite cronica B
HBV-DNA-positiva con
ipertransaminasemia;
- epatite cronica
B-Delta (monoterapia);
- epatite cronica C
con ipertransaminasemia, in
monoterapia se esistono
controindicazioni alla ribavirina in
pazienti mai trattati in precedenza
con interferone o trattati con
risposta solo temporanea e successiva
recidiva;
- leucemia mieloide
cronica;
******
in presenza di: a)
documentata intolleranza
soggettiva o b) neutro o piastrinopenia
(neutrofili persistentemente inferiori a
750/mmc e/o piastrine persistentemente
inferiori a 50.000/mm c); che compaiano
in corso di terapia con altri
interferoni, e che ne impediscano la
prosecuzione in presenza di risposta
terapeutica; limitatamente alle
indicazioni:
- epatite cronica B
e B-Delta;
- in combinazione
con ribavirina o in monoterapia se
esistono controindicazioni alla
ribavirina: epatite cronica C con
ipertransaminasemia, con esclusione di
pazienti non responders a un
precedente ciclo di trattamento con
interferoni;
in presenza di
documentata intolleranza ad altri
interferoni limitatamente alle
indicazioni:
- leucemia a
cellule capellute;
- leucemia mieloide
cronica;
- mieloma multiplo;
- linfoma
nonHodgkin;
- micosi fungoide;
- sarcoma di Kaposi
correlato all'AIDS o ad altre
condizioni cliniche di
immunodepressione;
- carcinoma renale;
- melanoma maligno;
******
in combinazione con
ribavirina o in monoterapia se esistono
controindicazioni alla ribavirina:
nell'epatite cronica C, con
ipertransaminasemia, in pazienti mai
trattati in precedenza con interferoni o
trattati con risposta post trattamento e
successiva recidiva. |
Motivazioni e criteri
applicativi
Oltre la metà dell'impiego
di interferoni (IFN) è finalizzata al
trattamento delle epatiti croniche virali. In
queste indicazioni, l'uso degli IFN è
probabilmente destinato a subire in tempi brevi
alcune modificazioni (sostituzione o
combinazione con antivirali).
- Epatite
cronica B
La durata del trattamento con
interferone nell'epatite cronica B da HBV HBeAg
positiva è di 16-24 settimane. La durata del
trattamento nell'epatite cronica HBeAg negativa
può variare da 1 a 2 anni. Il prolungamento
oltre i 6 mesi dovrebbe essere riservato a
pazienti che presentino una risposta al
trattamento (riduzione dei valori di
transaminasi pari ad almeno il 50% del basale
e/o decremento di 1 logaritmo dei livelli di
HBVDNA rispetto a quelli pre/trattamento).
Nel 30-50% dei pazienti con
epatite cronica B HBVDNA-positiva HBeAgpositiva
il trattamento con IFN per 6 mesi determina una
risposta terapeutica efficace (normalizzazione
di ALT, negativizzazione di HBeAg e di HBVDNA);
più tardivamente si verifica in molti di essi
la negativizzazione di HBsAg; la risposta
virologica è in genere duratura, ed è seguita
nel tempo da attenuazione fino alla scomparsa
dei reperti istologici di epatite cronica; più
basse sono le percentuali di risposta nei
bambini (1-3). Gli IFN sono meno efficaci
nell'epatite cronica B HBV-DNA-positiva,
HBeAg-negativa. Tuttavia recentemente è stato
dimostrato che un trattamento prolungato per 12
- 24 mesi con dosi standard di interferone (3-6
MU tre volte la settimana) può ottenere una
risposta virologica e biochimica a lungo termine
(5-7 anni) nel 18-30% dei casi, con
miglioramento istologico e della prognosi (4-6).
Questi dati, e le recenti riserve
sull'alternativa lamivudina, suggeriscono di
estendere l'indicazione agli interferoni
all'epatite cronica B HBV-DNA-positiva,
HBeAg-negativa come del resto indicato nelle
più recenti linee guida internazionali (7, 8).
L'uso dell'IFN non ha indicazione e può essere
dannoso nei soggetti con transaminasi normali,
che sono peraltro in larghissima maggioranza
HBV-DNA-negativi.
- Epatite
cronica B con sovrapposizione Delta (B/D)
IFN è scarsamente efficace,
con risposta sostenuta in meno del 15% dei casi
(3); sono richiesti dosaggi elevati (9 MU tre
volte la settimana per uno-due anni), spesso non
tollerati o tollerati con grave abbassamento
della qualità di vita.
- Epatite
cronica C
La durata del trattamento con
interferoni peghilati in combinazione con
ribavirina nell'epatite cronica da HCV in
soggetti mai trattati in precedenza con
interferone è di 24 settimane da protrarre a 48
settimane nei pazienti con infezione da genotipo
1 o 4 che presentino negatività della ricerca
di HCVRNA alla 24° settimana e che abbiano
presentato un decremento di almeno 2 logaritmi
dei livelli di HCVRNA rispetto a quelli pre
terapia e/o negatività della ricerca di HCVRNA
dopo 12 settimane di terapia. La durata della
terapia nei pazienti precedentemente trattati
con interferone è di 24-48 settimane sulla base
delle caratteristiche individuali nei soggetti
che abbiano presentato un decremento di almeno 2
logaritmi dei livelli di HCVRNA rispetto a
quelli pre terapia e/o negatività della ricerca
di HCVRNA dopo 12 settimane di terapia. La
durata del trattamento degli interferoni
standard in combinazione con ribavirina
nell'epatite cronica da HCV è di 24 settimane
da protrarre a 48 settimane nei pazienti
recidivanti dopo monoterapia e/o con infezione
da genotipo 1 o 4 e viremia HCV elevata
(superiore a 800.000 IU/mL) che presentino
negatività della ricerca di HCVRNA alla 24°
settimana.
L'innovazione terapeutica di
maggior rilievo è rappresentata dagli
interferoni-peghilati (IFN- Peg), che mantengono
tassi ematici di interferone costantemente
elevati per periodi più protratti a cui
consegue una più accettabile posologia, con una
sola somministrazione settimanale. Il
trattamento per 48 settimane con IFN-Peg in
monoterapia ottiene percentuali di risposta
sostenuta (cioè a 6 mesi dopo sospensione)
superiori a quelle ottenibili con IFN standard:
fra 24% e 38%, rispetto a 12% e 17% (9,10). Il
trattamento per 48 settimane con la combinazione
IFN-Peg più ribavirina ha ottenuto percentuali
di risposta sostenuta superiori al 50%
significativamente più elevate rispetto a
quelle ottenute con interferone alfa 2b e
ribavirina (11, 12). La risposta virologica e
biochimica è associata a un miglioramento degli
indici istologici di necroinfiammazione e - in
minor misura - di fibrosi (9-12). È omogenea
l'identificazione dei fattori predittivi di
risposta, che sono: genotipo diverso dal
genotipo 1, bassa viremia e assenza di cirrosi.
Il ritrattamento con
interferone standard e ribavirina dei pazienti
senza risposta a monoterapia con interferone ha
ottenuto percentuali di risposta sostenuta del
12-15% (13). Il ritrattamento con
interferoni-peghilati è risultato più efficace
inducendo risposte sostenute pari al 34-40%
(13). Il ritrattamento dei pazienti che hanno
recidivato dopo monoterapia con interferone ha
ottenuto percentuali di risposta del 47% nei
pazienti trattati con interferone standard e
ribavirina e del 60% in quelli trattati
con interferoni peghilati e ribavirina (13). I
più importanti fattori predittivi di risposta
al ritrattamento con interferone e ribavirina
sono risultati: l'infezione da genotipo 2 e 3 e
una risposta virologica parziale durante il
primo trattamento. La decisione sul
ritrattamento di pazienti senza risposta ad un
primo ciclo di terapia dovrebbe quindi essere
basata: sul tipo di risposta al trattamento
precedente, sulla gravità della malattia
di fegato, sul genotipo di HCV, sulla tolleranza
e l'aderenza alla terapia precedente (14).
Sono in corso numerosi studi
sul ritrattamento con dosi più elevate di
interferone standard e/o con IFN-Peg in
combinazione con ribavirina di pazienti senza
risposta a terapia con interferone standard e
ribavirina;da questi studi non sono ancora
giunte evidenze conclusive anche se i dati
preliminari sulla risposta al ritrattamento
indicano percentuali di risposta sostenuta
intorno all' 11% (15). Inoltre sono in corso di
svolgimento studi mirati a valutare l'utilità
di una terapia "di mantenimento" con
IFN-Peg in pazienti senza risposta a
ritrattamento e con malattia avanzata,
finalizzata a prevenire l'evoluzione verso la
cirrosi scompensata e l'epatocarcinoma (15);
anche da questi studi si attendono evidenze
conclusive.
Gli studi clinici
sull'interferone alfa naturale leucocitario n3
sono assai meno numerosi di quelli sugli altri
interferoni alfa. Il suo profilo di sicurezza è
pertanto meno conosciuto.
Nell'epatite cronica C, è
stata attribuita all'IFN alfa-n3, anche in dosi
elevate, una minor incidenza di effetti
indesiderati rispetto agli altri IFN. Questo
vantaggio, segnalato in studi non controllati,
non sembra confermato da un trial
controllato e randomizzato di confronto fra dosi
diverse di IFN alfa-n3 leucocitario, che riporta
percentuali di sospensione per intolleranza (5%
con 5 MU e 21% con 10 MU tre volte la
settimana), non inferiori a quelle registrate
nei trials con altri interferoni (16). Si
ricorda che non può essere considerato fenomeno
di intolleranza la reazione febbrile
simil-influenzale che segue la somministrazione
delle prime dosi di interferone, che è
facilmente dominata dal paracetamolo e che non
si ripete con il prosieguo del trattamento oltre
i primi tre mesi. Si segnala, infine, che
l'interferone alfa naturale leucocitario n3 ha
un costo più elevato degli altri interferoni
standard, in assenza di chiare evidenze di un
vantaggio terapeutico.
L'interferone alfacon-1 (Consensus
Interferon) è un interferone sintetico,
ricombinante, costruito con sequenze di
aminoacidi della famiglia degli alfa
interferoni. Ha un profilo di efficacia e di
effetti avversi non differente da quello di
altri interferoni, ben documentato da trials
randomizzati (17). Sono in corso studi
controllati volti a valutare efficacia e
tollerabilità dell'interferone alfacon-1 in
combinazione con ribavirina nella terapia
dell'epatite cronica da HCV. Uno studio pilota
pubblicato recentemente indica che tale
combinazione è in grado di indurre percentuali
di risposta superiori al 60% nel genotipo 2 e 3
e al 30% nel genotipo 1 e 4 (18).
Le sperimentazioni cliniche
finora pubblicate non hanno fornito prove
convincenti di efficacia dell'interferone beta
nelle epatiti virali croniche. Sono in corso
altre sperimentazioni con dosaggi e regimi
diversi di somministrazione. Pertanto
l'instaurazione ex novo di un trattamento
con interferone beta non può essere
autorizzata. Si fa rilevare che le epatiti
croniche virali non sono incluse fra le
indicazioni dell'interferone beta nel British
National Formulary del settembre 2001 né
nell'American Hospital Formulary Service
2002.
Per l'interferone beta allo
stato attuale delle conoscenze non vi sono
indicazioni per la terapia delle epatiti
croniche B, C, e B-Delta.
- Epatite
acuta da HCV
Diverse meta-analisi hanno
dimostrato che l'impiego dell'interferone
nell'epatite acuta da HCV riduce
significativamernte del 30-40% la percentuale
dei soggetti con cronicizzazione (19). Inoltre
recentemente l'impiego di regimi di induzione
con somministrazione quotidiana di interferone a
dosi di 5-10 MUI seguiti dalla somministrazione
trisettimanale delle stesse dosi per 24
settimane hanno fatto regsitrare percentuali di
cronicizzazione inferiori al 5% (19) . Pur non
essendovi indicazioni chiare sulla posologia,
sul timing ideale e sulla durata della terapia
le linee guida internazionali consigliano
di iniziare la terapia in caso di manacata
negativizzazione dell' HCVRNA a 2-4 mesi
dall'infezione acuta protraendo il trattamento
per 16-24 settimane (19). Sono in corso dei trials
per identificare le posologie, il timing, la
durata del trattamento e l'utilità dell'impiego
di interferoni peghilati e/o di ribavirina, in
tale contesto.
Bibliografia.
- Lau DTY, et al. Long term follow up of
patients with chronic hepatitis B treated with
interferon alfa. Gastroenterology 1997;113:1660-7.
- Niederau C, et al. Long term follow up of
HBeAg-positive patients treated with
interferon alfa for chronic hepatitis B. N
Engl J Med 1996;334:1422-7.
- Rizzetto M. Therapy of chronic viral
hepatitis: a critical review. Ital J
Gastroenterol Hepatol 1999;31:781-93.
- Manesis EK and Hadziyannis SJ. Interferon
alfa treatment and re-treatment of Hepatitis B
eantigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology
2001; 121: 101-09.
- Brunetto MR, et al. Outcome of anti-HBe
positive chronic hepatitis B in alpha
interferon treated and untreated patients: a
long term cohort study Hepatology 2002; 36:
263-70.
- Lampertico P, et al. Long term suppression
of Hepatitis B e antigen-negative chronic
hepatitis B by 24 month interferon therapy. Hepatology
2003; 37: 756-63.
- Lok ASF, et al. Chronic Hepatitis B Hepatology;
2001; 34: 1223-41.
- EASL International Consensus Conference on
Hepatitis B 13-14 September 2002 Geneva
Switzerland Consensus Statement. J
Hepatology 2003; 38:533-40.
- Lindsay KL, et al. for the Hepatitis
Interventional Therapy Group. A randomized,
double blind trial comparing pegylated
interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as
initial treatment in chronic hepatitis C. Hepatology
2001;34:395-403.
- Zeuzem S, et al. Peg interferon alfa 2a in
patients with chronic hepatitis C. N Engl J
Med 2000;343:1666-72.
- Manns MP, et al. and the International
Hepatitis Interventional Therapy Group.
Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
with interferon alfa-2b plus ribavirin for
initial treatment of chronic hepatitis C: a
randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
- Fried MW, et al. Peg Interferon alf
2a plus Ribavirin in chronic hepatitis C virus
infection. N Engl J Med 2002; 347:
975-82.
- Shiffman ML, et al. Retreatment of patients
with chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:
S128-35
- National Institutes of health consensus
development conference statement: Management
of hepatitis C: 2002 - June 10-12 2002. Hepatology
2002; 36: S3-S20.
- Shiffman ML, et al. Retreatment of HCV non/responders
with peginterferon and ribavirin> results
from the lead/in phase of the hepatitis C
antiviral long/term treatment against
cirrhosis (HALT-C) trial. Hepatology
2002;36: 295A.
- Simon MD, et al. Treatment of chronic
hepatitis C with interferon alfa-n3: a
multicenter, randomized, open-label trial.
Hepatology 1997;25:445-8.
- Keeffe EB, et al. Therapy of hepatitis
C: Consensus interferon trial. Hepatology
1997;26(Suppl 1):S101
- G. Fattovich, et al. Randomized trial
of consensus interferon in combination with
ribavirin as initial treatment for chronic
hepatitis C J Hepatol 2003; 39:843-849
- Alberti A, et al. Therapy of acute hepatitis
C Hepatology 2002; 36: S195-200
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